Para istri gangster New York di Hell's Kitchen pada tahun 1970-an terus mengoperasikan jaringan suami mereka setelah mereka dikurung di penjara. Dalam Hell's Kitchen tahun 1978, tiga wanita paruh baya menikah dengan anggota mafia Irlandia, Kathy Brennan (Melissa McCarthy) dan suaminya yang enggan tetapi baik hati, Jimmy (Brian d'Arcy James) memiliki dua orang anak: seorang putra dan seorang putri, Ruby O'Carroll (Tiffany Haddish) yang keturunan Afrika-Amerika menikah dengan suaminya Kevin (James Badge Dale), putra Helen O'Carroll (Margo Martindale) dan pewaris kerajaan mafia dan Claire Walsh yang pemalu (Elisabeth Moss) menikah dengan suaminya Rob (Jeremy Bobb), yang pada gilirannya melakukan kekerasan verbal dan fisik terhadapnya. Suatu malam, ketika Jimmy, Rob, dan Kevin merampok sebuah toko swalayan, Agen FBI Gary Silvers (Common) dan rekannya Gonzalo Martinez (EJ Bonilla), yang telah membuntuti ketiganya, menangkap mereka, yang menyebabkan para pria itu dijatuhi hukuman tiga tahun penjara. Sementara Kevin di penjara, Little Jackie (Myk Watford), seorang anggota mafia, menjadi pemimpin. Jackie memberi tahu ketiga istri itu bahwa dia akan memastikan kenyamanan finansial mereka tetapi memberi mereka masing-masing sedikit uang. Karena frustrasi, Kathy hampir tidak mampu memberi makan anak-anaknya atau melamar pekerjaan baru.

Claire, yang menjadi sukarelawan di tempat penampungan tunawisma, diserang dengan kejam oleh seorang pecandu, membuatnya trauma. Ketiga wanita itu, pada gilirannya, meminta Jackie untuk upah lebih tetapi dia dengan kejam menolaknya. Tak lama kemudian, para wanita diberi tahu bahwa, meskipun semua bisnis lokal membayar biaya perlindungan kepada mafia, mereka telah melihat sedikit hasil di bawah Little Jackie. Kathy, Ruby, dan Claire memanfaatkan celah tersebut, menggunakan sepupu Kathy, Duffy (John Sharian) dan temannya, Burns (Brian Tarantina), sebagai penegak hukum. Para wanita itu mulai mengumpulkan biaya perlindungan dan membantu lingkungan sekitar, menghasilkan keuntungan besar, dan menjadi dicintai di masyarakat. Ketika Jackie mengetahuinya, ia memerintahkan para penegak hukumnya untuk memukuli Duffy dan Burns dengan parah, yang mencoba mengakhiri hubungan mereka dengan para wanita itu, tetapi ketiganya menyatakan bahwa mereka sekarang yang bertanggung jawab. Keesokan paginya, ketika Claire sedang membuang sampah, Jackie menyerangnya tetapi ditembak di kepala oleh Gabriel O'Malley (Domhnall Gleeson), mantan penegak hukum mafia Irlandia dan veteran perang yang bersembunyi sampai Ruby menghubunginya. Gabriel, yang selalu mencintai Claire, menunjukkan kepada para wanita itu cara membuang mayat dan, setelah Jackie disingkirkan, para wanita itu mulai menjalankan lingkungan sekitar, dengan Gabriel bertindak sebagai penegak hukum utama mereka.

Gabriel dan Claire memulai hubungan, dan Gabriel mengajari Claire cara membunuh, yang membawa mereka untuk melacak pecandu yang menyerang Claire dan membunuhnya. Ketika pekerja lokal mengeluh bahwa mereka tidak mendapatkan kontrak konstruksi pada gedung-gedung yang sedang dibangun di dekatnya, para wanita berjanji untuk memperbaiki situasi ini di mana mereka bertemu dengan seorang rabi yang bertanggung jawab atas properti tersebut. Sayangnya, dia menolak untuk mempekerjakan pekerja serikat sampai para wanita menawarkan perlindungan kepadanya. Sang rabi menjelaskan bahwa dia sudah membayar perlindungan kepada mafia Italia di Brooklyn, dengan para wanita mengatur agar dia diintimidasi sampai dia mengalah. Kedua wanita itu diperintahkan untuk bertemu dengan Alfonso Coretti (Bill Camp), kepala mafia, yang marah karena mereka telah mengambil bisnis darinya. Namun Coretti menyadari bahwa mereka berkuasa, dan membuat kesepakatan dengan mereka: beberapa pria Italianya juga bekerja di lokasi itu, dan para wanita akan menerima sebagian keuntungan mereka - tetapi mereka awalnya menolak, sampai Coretti memberi tahu mereka bahwa ia telah mengatur pembebasan bersyarat para suami para wanita itu, karena ia tahu bahwa ketika para suami kembali, posisi mereka dalam kekuasaan akan terancam, dan ia akan mendukung serta melindungi para wanita itu. Menyadari kebenarannya, para wanita itu setuju.

Sebagai gantinya, Ruby menuntut agar lebih banyak wilayah kota berada di bawah kendali para wanita itu, dan Coretti setuju. Sebelum para suami dibebaskan, para wanita itu melakukan segala cara untuk memperkuat kekuasaan mereka. Ruby mengajak Helen makan malam di mana ia membunuhnya dengan melemparkan Helen dari tangga, mematahkan lehernya. Ketika para suami keluar dari penjara, ketegangan meningkat. Kevin merasa dirinya masih bersalah, Jimmy khawatir akan meninggalkan kehidupan kriminalnya, mendesak Kathy untuk berhenti, dan Rob marah ketika mengetahui bahwa Claire telah meninggalkannya demi Gabriel. Ketika Rob melacak Claire, ia menemukan kekuatan untuk membunuhnya; menembak Rob tepat di jantung. Setelah pembunuhan Rob, ketiga wanita itu dipanggil oleh Coretti, yang memberi tahu mereka bahwa ia mendengar ada kontrak terbuka yang dibuat oleh anggota geng mereka sendiri. Kathy tidak mau mempercayainya, tetapi Ruby menawarkan mereka upah lebih dan meminta mafia untuk membunuh Kevin dan dua gangster lainnya, termasuk seorang anggota muda bernama Colin. Kathy yang ketakutan akhirnya berdebat dengan Jimmy, mengatakan bahwa ia tidak ada hubungannya dengan kontrak tersebut. Serangan itu berhasil, tetapi Colin akhirnya membunuh Claire ketika ia masuk ke apartemennya, dan Gabriel membunuh Claire. Setelah pemakaman Claire, hubungan Ruby dan Kathy semakin tegang.

Jimmy yang marah terus-menerus memohon Kathy untuk berhenti dari bisnis tersebut. Saat menghadapi Ruby, Kathy menyadari bahwa Ruby telah mengambil sebagian uang penagihan mereka dan menyuap Silvers (detektif polisi yang menangkap Jimmy dan dua suami lainnya) agar mereka terhindar dari masalah. Ruby menjelaskan bahwa ia menjauhkan mereka dari masalah, dan bahkan, menjebak suami mereka agar tertangkap pada malam mereka ditangkap. Ruby tahu bahwa dengan kepergian para suami, akan ada peluang baginya di New York untuk mengambil alih kekuasaan sebagai perempuan kulit hitam. Ruby bahkan menyuruh Silvers membunuh Gonzalez untuk melindungi mereka, dan ia semakin menguasai kota itu. Ketika Kathy pergi menjemput anak-anaknya, ia mendapati mereka telah dibawa ke Coretti di luar kehendaknya. Setelah mengetahui bahwa Jimmy yang membawa mereka ke sana dan masih ingin keluar dari bisnis itu, Kathy yang murka memerintahkan mafia untuk mengeksekusinya. Di pemakaman Kathy, ayah Jimmy, yang terus-menerus mengatakan betapa kecewanya ia terhadap Kathy karena terlibat dengan mafia, mengatakan bahwa ia bangga Kathy telah melindungi anak-anak. Kathy, sebagai balasan, mengatakan bahwa ia melakukan semuanya untuk dirinya sendiri. Beberapa saat kemudian, Ruby memberi tahu Kathy bahwa seorang vendor tidak lagi melakukan pembayaran harian untuknya dan meminta Kathy untuk menemuinya di sana.

Kathy pergi, mengetahui bahwa Ruby sedang menunggu bersama Gabriel untuk membunuhnya, tetapi Kathy telah membawa semua orang Irlandia setempat untuk mendukungnya. Kathy memberi tahu Gabriel bahwa dia juga mencintai Claire, dan Gabriel mengakui bahwa dia kembali ke kehidupan ini hanya karena Claire dan pergi. Setelah ikatan diputus, Kathy dan Ruby menjadi perempuan paling berkuasa di New York City.