Seorang operator komputer yang sangat berbakat namun terisolasi secara sosial ditugaskan oleh Manajemen untuk membuktikan Teorema Nol: bahwa alam semesta berakhir tanpa makna, membuat hidup tak berarti. Namun, makna adalah apa yang sebenarnya ia dambakan. Qohen Leth (Christoph Waltz), seorang programmer eksentrik yang menyebut dirinya dalam bentuk jamak, ditugaskan untuk "menganalisis entitas" di sebuah perusahaan bernama Mancom. Merasa dirinya menderita kecemasan eksistensial, Qohen terus-menerus menunggu panggilan telepon, berharap panggilan itu dapat memberinya kebahagiaan atau jawaban yang ia cari. Tiga dokter perusahaan, yang meminta evaluasi psikologis, menyatakan bahwa Qohen sehat secara fisik, tetapi meminta terapi dari Dr. Shrink-Rom (Tilda Swinton), seorang terapis AI yang dirancang untuk memberikan evaluasi mental. Karena ingin bertemu dengan "Manajemen" (Matt Damon), Qohen menghadiri pesta yang diadakan oleh atasannya, Joby (David Thewlis). Tersandung di ruangan kosong, Qohen menemui Manajemen dan meminta izin untuk bekerja dari rumah, karena ia akan lebih produktif dan tidak akan lagi berisiko kehilangan panggilan; Manajemen hanya mencatat bahwa ia menganggap Qohen "cukup gila." Saat mencoba meninggalkan pesta, Qohen didesak oleh Joby untuk tetap tinggal dan, ketika Qohen mulai tersedak buah zaitun, ia diselamatkan oleh Bainsley (Mélanie Thierry) yang sedang berpesta.

Permintaannya dikabulkan oleh Manajemen, dan Qohen diberitahu bahwa ia harus mulai bekerja dari rumah, dan diperlihatkan sebuah superkomputer raksasa yang dijuluki "The Neural Net Mancive"; berisi semua entitas yang diproses oleh para pekerja, Qohen diharuskan untuk mengurutkan datanya guna memecahkan "Teorema Nol", sebuah rumus matematika misterius. Setelah berbulan-bulan menjadi pertapa saat mengerjakan program tersebut, Dr. Shrink-Rom mendiagnosisnya dengan berbagai kondisi, dan ia mulai mengalami mimpi buruk yang melibatkan lubang hitam. Frustrasi dengan pekerjaannya, Qohen menghancurkan komputernya dengan palu, dan segera didatangi oleh Bainsley. Qohen mengaku kepada Bainsley bahwa ia yakin ia tidak sengaja menutup telepon yang seharusnya memberinya makna hidup, dan sejak itu ia sangat menantikan panggilan balik. Qohen kemudian dikunjungi oleh Bob (Lucas Hedges), putra remaja Management. Bob memperbaiki komputernya, mengungkapkan bahwa Management memata-matainya, dan menyatakan bahwa Bainsley hanya tertarik pada Qohen karena ia dibayar untuk itu. Setelah Qohen bersikeras akan berhenti mengerjakan teorema nol, Bob berjanji akan menghubunginya jika ia melanjutkan. Setelah menerima setelan AI dari Bainsley, Qohen berinteraksi dengannya melalui realitas virtual; muncul di pantai bersama, mereka segera berciuman. Dikunjungi lagi oleh Bob, Qohen, dengan rasa jijiknya, mengetahui bahwa teorema nol bertujuan untuk membuktikan bahwa hidup tidak berarti melalui teori Big Crunch.

Terhubung kembali dengan Bainsley secara digital, Qohen merasa terhibur olehnya, tetapi ketika ia mencela Management dan menyarankan untuk kawin lari bersama, Bainsley dengan paksa memutuskan sambungan, merusak setelan Qohen. Ketika Bob kemudian mengambil jasnya untuk diperbaiki, Qohen menghubungi Bainsley tanpa pemberitahuan, hanya untuk mengetahui bahwa ia adalah seorang penari telanjang webcam. Bob kembali dengan jas Qohen yang telah diperbaiki, dan mengungkapkan bahwa panggilan teleponnya hanyalah delusi, dan mengakui bahwa Dr. Shrink-Rom-nya hanya dirancang untuk mengidentifikasi patologinya, bukan mengobatinya. Qohen dikunjungi oleh Bainsley, yang meminta maaf karena telah menipunya, tetapi mengklaim bahwa ia benar-benar jatuh cinta padanya; meskipun Bainsley menawarkan untuk kawin lari, yang didorong oleh Bob, Qohen menolaknya. Qohen, yang sedang mendiskusikan masalahnya dengan Bob, menemukan bahwa kesehatan Bob menurun drastis. Merawat Bob, Qohen menemukan kamera tersembunyi di cermin kamar mandinya, dan mulai mengungkap dan menghancurkan kamera Manajemen. Meskipun telah membarikade rumahnya, karyawan Manajemen masuk dan membawa Bob. Dikunjungi oleh Joby, Qohen dimarahi karena tindakannya membuatnya dipecat. Mengenakan jasnya yang telah diperbaiki, Qohen terhubung ke komputernya, tetapi tersengat listrik. Sesampainya di Neural Net Mancive, Qohen disambut oleh Manajemen, yang menyadari bahwa Bob sedang dirawat di rumah sakit dan menderita penyakit kronis.

Manajemen menjelaskan bahwa Qohen kini menjadi bagian dari Neural Net, dan ketika Qohen bertanya tentang makna hidupnya, Manajemen hanya menepisnya. Manajemen menjelaskan bahwa ia memilih Qohen karena ia yakin sebuah panggilan telepon akan memberikan makna pada hidupnya, yang secara efektif menjadikannya antitesis dari teorema nol. Manajemen kemudian menghilang dan meminta maaf karena ia tidak lagi membutuhkan Qohen; dengan marah, Qohen menghancurkan Neural Net, meruntuhkannya, dan memperlihatkan lubang hitam di dalamnya. Sambil tersenyum, Qohen terjun ke dalamnya, lalu muncul kembali di pantai virtual. Qohen berdiri di laut dan menyaksikan matahari terbenam.